อยากเขียนให้อ่านกัน: Rivastigmine Half life 1.5 ชั่วโมงทำไมกินวันละ 2 ครั้งได้

     ห่างหายไปนานมากไม่ได้มาอัพซะที วันนี้ไม่รู้จะเขียนอะไรดีเลยเอาเรื่องเก่ามาเล่าใหม่ดีกว่า เผื่อว่าจะได้เอาไปตอบคำามคนอื่นได้ครับ

    ทำไมถึงเอา Rivastigmine มาเขียนก็เพราะว่ามันเป็นยาที่ หลายๆคนชอบถามว่า "Half life มันแค่ 1.5 ชั่วโมงเองนะทำไมมันกินวันละ 2 ครั้งได้ล่ะ" ซึ่งคำตอบก็ไม่ได้มีอะไรยากเลย แต่ก่อนที่จะดูคำตอบเรามาดูกันก่อนดีกว่าว่ากลไกการออกฤทธิ์ของมันเป็นยังไง
  ในสภาวะปกติ Acetylcholinesterase enzyme จะมีตำแหน่งที่สำคัญ 2 ตำแหน่ง คือ Anionic site และ Esteratic site

    เมื่อมี Substrate คือ Acetylcholine(Ach) เข้ามาทำปฏิกิริยา Quaternary amine ของ Choline จะไปจับที่บริเวณ Anionic site ด้วย Ionic bond และหมู่ Carboxyl จะเกิด Esterification กับ Esteratic site  เนื่องมาจากว่า C-carbonyl นั้นมีความหนาแน่นของ electron ต่ำมาก Nucleophile คือ น้ำจึงมา Attach ที่ C-carbonyl แล้วเกิดปฏิกิริยา Hydrolysis ทำให้หมู่ Acetyl group หลุดออกไป

    ถ้าลองคิดเล่นๆ นะครับว่าจะทำยังไงให้ Nucleophile attach ยากขึ้นดีก็เติมหมู่ Electron donating ให้กับ C-carbonyl สิครับ พอ electron มันอยู่หนาแน่นขึ้นการที่จะถูก Nucleophile attach จะยากตามไปด้วย

    เข้าเรื่องกันดีกว่า Rivastigmine (ENA-713) โครงสร้างก็คล้ายกับ Ach ที่ Anionic site เราก็จะมี Tertiary amine ไปจับและที่ Esteratic site มีหมู่ Methyl Ethyl carbamate ไปจับแล้วเกิดเป็นสารประกอบ Amide ซึ่งถูก Attach ด้วย Nucleophile ได้ยากกว่า Ester เนื่องจาก N-atom ที่อยู่ข้างๆ C-carbonyl นั้นสามารถให้ electron ไปยัง C-carbonyl จึงทำให้ C-carbonyl มีความเป็นบวกลดลง Nucleophile จึงเข้าทำปฏิกิริยาได้ยากมากขึ้น และการเกิด Hydrolysis นั้นจะต้องใช้เวลาที่ยาวนานมากจึ้งส่งผลให้เกิดการยับยั้ง Acetylcholinesterase ที่ยาวนาน โดยกลไกการยับยั้งของ Rivastigmine ที่เกิดขึ้นเรียกว่า "Pseudo-irreversible inhibitor"

    ทีนี้คำถามต่อมาคือ Pseudo-irreversible กับ Irreversible มันต่างกันยังไง Keyword อยู่ที่ Conformation ครับ ถ้ายับยั้งแบบ Irreversible คือ Conformation ต้องเปลี่ยนแปลง แต่ถ้ายับยั้งแบบ Pseudo-irreversible คือ Conformation ไม่เปลี่ยนแปลง เท่านั้นเองครับ

    ทีนี้การยับยั้งแบบ Pseudo-irreversible มันก็ทำให้ยา Rivastigmine ออกฤทธิ์ได้ยาวนานถึงแม้ว่าจะมี Half life แค่ 1.5 ชั่วโมงเท่านั้น เลยทำให้ผู้ป่วยสามารถบริหารยา Rivastigmine เพียงวันละ 2 ครั้งได้

    ที่จริงเรื่องนี้ว่าจะเขียนมานานแล้วแต่ก็ยังไม่ได้เขียนซะที หวังว่าคงช่วยฟื้อเรื่องที่เรียนผ่านมาแล้วกันนะครับและถ้ามีคนอื่นมาถามจะได้ตอบได้อย่างมั่นใจมากขึ้นด้วย